No debe considerarse de manera sistemática la realización de un balance que permita establecer el diagnóstico etiológico de una trombofilia constitucional. En efecto, es importante saber:
- ¿en qué pacientes realizar un "balance trombosis"?
- ¿en qué momento realizar este balance?
El despistaje sistemático de las trombofiias constitucionales no está indicado en los pacientes que presenten:
- un accidente tromboembólico venosos secundario a una inmovilización,
- un acto quirúrgico,
- una patología maligna,
- una trombosis arterial en presencia de factores de riesgo de arterioesclerosis.
Se recomienda practicar un balance de trombofilia en los paciente menores de 60 años que hayan presentado un episodio de TVP o EP. Es importante no omitir buscar un cáncer en los pacientes sin antecedentes con una primera TVP o una EP después de los 50 años de edad.
Tomando en cuenta las modificaciones metabólicas en el momento del episodio agudo de TVP o de EP, en particular del síndrome inflamatorio, puede ser preferible diferir la realización del balance, debido a la influencia potencial sobre las tasas de los parámetros medidos.
El embarazo tiene además una influencia sobre las tasas de ciertos parámetros. Es preferible realizar este balance a distancia del embarazo.
Además, los tratamientos anticoagulantes pueden tener una influencia sobre las tasas de los parámetros medidos. Es preferible realizar las dosificaciones de antitrombina, fuera de un tratamiento por heparina no fraccionada (HNF) o de bajo peso molecular (HBPM), y las dosificaciones de proteína C y proteína S a distancia (un mes) de un tratamiento por antivitamina K.
El diagnóstico etiológico está orientado a buscar una causa reconocida de trombofilia constitucional. Se buscará, en primera intención:
- un déficit de antitrombina,
- un déficit de proteína C,
- un déficit de proteína S,
- una resistencia a la proteína C activada y la búsqueda de la mutación de factor V Leiden asociada,
- la mutación G20210A del gen del factor II.
Déficit de antitrombina (antiguamente llamada antitrombina III):
Descubierto por Egeberg en 1965, el déficit de antitrombina (AT) es la trombofilia más rara, pero constituye la trombofilia constitucional que expone al riesgo trombótico más elevado.
La clasificación de los déficits de AT es compleja.
De manera simple, el diagnóstico está basada en la medición de la actividad del AT. Si esta actividad es reducida, la medición del antígeno permitirá diferenciar entre un déficit cuantitativo (disminución paralela de la actividad y del antígeno) y un déficit cualitativo (disminución aislada de la actividad, antígeno normal).
Cabe tomar en cuenta en la interpretación de los resultados de los factores que puedan disminuir las tasas de AT (tratamiento por la heparina, tratamiento oestro progestativo, embarazo) y controlar, dado el caso, la dosificación a distancia.
La búsqueda de anomalías moleculares está reservada a los centros de investigación.
Déficit de proteína C:
El diagnóstico del déficit de proteína C está basado en la medición en primera intención de la actividad de la proteína C. La medición del antígeno, realizada en segunda intención, en caso de actividad de la proteína C disminuida, permite distinguir un déficit cuantitativo (déficit de tipo I) de un déficit cualitativo (déficit de tipo II). En un déficit cuantitativo, la actividad y el antígeno disminuyen de manera paralela. En un déficit cualitativo, la actividad disminuye, mientras que el antígeno es normal.
Para interpretar los resultados, debe tomarse en cuenta ciertas situaciones clínicas durante las cuales las tasas de proteína C pueden ser modificadas. Las tasas aumentan durante el embarazo y síndromes inflamatorios. Puesto que la síntesis de la proteína C es dependiente de la vitamina K, las tasas de proteína C son reducidas durante los tratamientos con antivitamina K. La dosificación de proteína C puede realizarse un mes después de terminado el tratamiento antivitamina K. Este no está influenciado por un tratamiento por heparina.
La búsqueda de anomalías moleculares está reservada a los centros de investigación.
Déficit de proteína S:
Se ha propuesto varias clasificaciones para los déficits de proteína S.
La proteína S circula en forma libre (activa) y en forma ligada a una proteína del sistema del complemento, la C4b-BP (forma inactiva).
El diagnóstico del déficit es el resultado en la medición de la actividad de la proteína S y de la proteína S libre antígénica en primera intención. La dosificación de la proteína S total antigénica permite completar el diagnóstico en segunda intención, si la actividad y/o el antígeno libre son reducidos.
Para interpretar los resultados, debe tomarse en cuenta ciertas situaciones clínicas en las cuales las tasas de proteína C pueden ser modificadas. Las tasas de proteína S son reducidas durante el embarazo, tratamientos oestro progestativos y síndromes inflamatorios. Puesto que la síntesis de la proteína S es dependiente de la vitamina K, las tasas de proteína S son reducidas durante los tratamientos con antivitamina K. La dosificación de proteína S puede realizarse un mes después de terminado el tratamiento antivitamina K. Este no está influenciado por un tratamiento por heparina.
La búsqueda de anomalías moleculares está reservada a los centros de investigación.
Resistencia a la proteína C activada / mutación de factor V Leiden:
La resistencia a la proteína C activada está vinculada a una mutación que afecta a uno de los sitios de separación del factor V por la proteína C activada.
El diagnóstico es el resultado de una prueba de despistaje que consiste en medir un tiempo de coagulación en presencia de proteína C activada. Si el paciente es normal, el tiempo de coagulación se extiende más allá de un cierto umbral. Este será más corto si el paciente es portador de la mutación de factor V Leiden.
En presencia de una resistencia a la proteína C activada, se requiere buscar la mutación de factor V Leiden. Esta búsqueda de mutación constituye la prueba de confirmación y permite precisar el carácter heterocigoto o homocigoto de la mutación.
Mutación G20210A del gen de la protrombina:
Esta mutación, descrita en 1996 por Poort, se sitúa en la región no traducida del gen de la protrombina (factor II). Está asociada a tasas de protrombina mas elevadas que aquellas encontradas en las personas no portadoras de la mutación. Sin embargo, la superposición es importante entre las tasas de protrombina encontrada en las dos poblaciones (personas portadoras de la mutación y personas no portadoras). Por consiguiente, la medición de la tasa de protrombina no permite efectuar el diagnóstico.
El diagnóstico es el resultado de la búsqueda de la mutación G20210A del gen de la protrombina. Este permite, además, precisar el carácter heterocigoto u homocigoto de la mutación.
La asociación de la mutación G20210A del gen de la protrombina y la mutación del factor V Leiden no es rara y está asociada a un riesgo creciente de accidente tromboembólico. Por consiguiente, es importante buscar simultáneamente estas dos mutaciones.
Hiperhomocisteinemia:
La homocisteína es una aminoácido azufrado. Se ha demostrado que una tasa elevada de homocisteína expone a un riesgo creciente de accidentes tromboembólicos venosos y arteriales.
La hiperhomocisteinemia puede ser adquirida o constitucional. Una carencia de vitamina B12 o de folates puede venir acompañada de un aumento moderado de la concentración circulante.
Dos encimas están implicadas en el metabolismo de la homocisteína, la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la cistationina beta-sintasa (CBS). Una mutación que afecta a una de estas dos encimas puede encontrarse al origen de una hiperhomocisteinemia constitucional.
Una mutación, la mutación C677T lleva a una variante termolábil de la MTHFR asociada a tasas moderadamente elevadas de homocisteína (inferiores a 100 µmol/L, lo más a menudo menores que 50 µmol/L). La búsqueda de la mutación es fácil en biología molecular. Sin embargo, dada la prevalencia importante de la mutación en la población general (alrededor del 30% en el estado heterocigoto), el interés de esta búsqueda está considerado por algunos como limitado.
Las mutaciones de la CBS son raras, pero llevan a tasas muy elevadas de homocisteína, asociadas a trombosis venosas, pero también arteriales, como infartos de miocardio en sujetos jóvenes (a partir de la edad de veinte años, en ciertos casos). Siendo numerosas las mutaciones en entredicho, su búsqueda está reservada a laboratorios de investigación.
Aumento de la tasa de factor VIII:
La integración de la medición de la tasa de factor VIII al balance de primera intención está sujeto a discusión.
Las tasas elevadas de factor VIII pueden tener un origen adquirido o constitucional.
El diagnóstico es el resultado de la medición de la actividad coagulante del factor VIII.
Disfibrinogenemias:
Ciertas disfibrinogenemias han sido asociadas a un riesgo trombótico aumentado.
El diagnóstico es el resultado de la medición del fibrinógeno funcional y del fibrinógeno antígeno. Las disfibrinogenemias están caracterizadas por una disociación entre la tasa de fibrinógeno funcional y la tasa de fibrinógeno antígeno.
Ya no se necesita agregar al balance de Trombofilia la búsqueda de una hiperhomocisteinemia, la dosificación del factor VIII y las disfibrinogenemias. (recomendaciones de GEHT [Grupo de Estudio de la Hemostasia y la Trombosis] - Francia - 2009).